2018年11月26日美国FDA批准拉罗替尼Larotretinib商品名Vitrakvi/维泰凯上市这是全球首个不限瘤种的精准靶向药物。2022年4月13日中国NMPA批准其上市适用于经充分验证的检测方法诊断为携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童患者。推荐剂量清晰明确体表面积≥1.0平方米的成人和儿童100mg每日口服两次体表面积1.0平方米的儿童100mg/平方米每日口服两次可随餐或空腹服用。疗效数据来自三项关键临床试验LOXO-TRK-14001NCT02122913、SCOUTNCT02637687和NAVIGATENCT02576431共55例NTRK融合实体瘤患者可供评估。独立审查委员会IRC评估的客观缓解率ORR高达75%研究者评估为80%。完全缓解率18%部分缓解率62%。这组数字意味着无论年龄、肿瘤类型、特定NTRK基因或融合伴侣如何患者都能看到明确的肿瘤缩小。在肺癌亚组中32例患者接受拉罗替尼100mg每日两次治疗IRC评估的ORR为66%其中4例完全缓解17例部分缓解。基线伴中枢神经系统转移的患者ORR同样达到67%中位反应持续时间34个月中位无进展生存期22个月中位总生存期39个月。首次反应的中位时间仅1.8个月患者在用药不到两个月时就能看到肿瘤退缩的信号。神经系统反应是拉罗替尼最具特征性的不良反应但绝大多数为一过性。176例服用拉罗替尼的患者中神经毒性总体发生率为53%其中所有级别占绝大多数3级仅6%包括谵妄2%、构音障碍1%、头昏眼花1%、行走障碍1%和感觉异常1%4级脑病仅1例0.6%。65%的患者在服药第一个月内发生神经毒性但仅7%的患者因神经毒性而减量。在肺癌亚组的32例患者中治疗相关不良事件主要为1至2级仅9例28.1%报告3至4级不良事件仅1例因不良事件停止治疗。没有患者出现4至5级毒性。这组数据清楚地表明神经毒性虽然高发但严重程度可控且绝大多数患者无需因此中断治疗。出现神经毒性的患者应避免驾驶或操作危险机械待症状缓解后可恢复正常活动。常见不良反应发生率≥20%包括疲劳、恶心、头晕、呕吐、贫血、AST升高、咳嗽、ALT升高、便秘和腹泻。54%的患者发生3级和4级不良反应37%的患者因不良反应暂停或减量13%的患者永久停药。导致减量的不良反应中82%发生在服药头3个月内。最常见的暂停或减量原因是ALT升高6%、AST升高6%和头昏眼花3%。拉罗替尼的用药管理有明确的阶梯方案。出现3级或4级不良反应时暂停用药待缓解至1级或以下后按阶梯减量体表面积≥1.0平方米的患者第一次减量至75mg每日两次第二次减量至50mg每日两次第三次减量至100mg每日一次。三次调整后仍无法耐受则永久停药。如果不良反应在4周内改善可在下一次剂量调整时恢复使用若4周内未缓解则永久停用。这套规则确保了神经毒性等不良反应在可控范围内不会成为疗效兑现的阻碍。对于NTRK融合阳性的实体瘤患者而言拉罗替尼100mg每日两次的方案以75%的客观缓解率和34个月的中位缓解持续时间证明了精准靶向治疗跨瘤种的强大力量而一过性的神经反应不过是这条治疗路上可以管理的小坎坷。
